49. ANTIEPILEPTIKA
EPILEPSIE = stav s opakujícími se záchvaty přechodné mozkové dysfunkce podmíněné excesivními výboji mozkových neuronů ( ložiskově/ generalizovaně se vyskytne depolarizace většího množství neuronů současně )
projevy: a)porucha vědomí ( absence u petit mal )
b)motorická aktivita ( ton-klon, tonické , klonické křeče, myoklonie, atonie )
c)vegetativní příznaky ( změna reakce zornic, závratě, nevolnost, zvracení )
d)somatosenzorické příznaky ( parestezie, audiovizuální halucinace )
e)psychické příznaky ( u psychických prožitků – hl. pláč/smích )
= jedna z nejčastěji se vyskytujících poruch CNS
-primární ( idiopatické ) – bez poznané příčiny
-sekundární = následek postižení CNS ( trauma, zánět, nádor )nebo extrakran.příčiny
status epilepticus = extrémně dlouhý záchvat ( nad 5 min trvající ton-klon křeče ) nebo
několik na sebe navazujících záchvatů
-u 10% případů možná chirurgická léčba/elektrostimulace n.vagus
-ostatní farmakoterapie ( neřeší příčinu, zamezuje vzniku záchvatů )
mechanismy působení antiepileptik:
a)přispívají ke stabilizaci membrán neuronů
- vazba na Na+ kanál a prodloužení stavu inaktivace
- vazba na Ca2+ ( T-typ ) a tím snížení jeho aktivity
b)ovlivnění inhibiční/excitační neurotransmitterové funkce
- léky usnadňující působení GABA ( stabilizace membrán vůči vzniku AP ) – ovlivnění vazbou na GABA Areceptory/nepřímým vlivem zasahujícím do syntézy/biodegradace/uvolňování/ zpětného vychytávání GABA
c)léčiva brzdící glutamátergní excitační vlivy
rozdělení antiepileptik
I.generace – barbituráty, phenytoin, ethosuximid
II.generace – carbamazepin, valproát, benzodiazepiny
III.generace – gabapentin, vigabatrin, tiagabin, lamotrigin, topiramát, felbamát
phenobarbital
-nejstarší lék ( 1912 ), patří mezi barbituráty ( KO:porfyrie )
užití: tonicko-klonické/částečné záchvaty, pacienti alergičtí na jiná antiepileptika,děti
účinek: po vazbě na receptory ( jsou součástí Cl-kanálu ) prodlužuje otevření kanálu – hyperpolarizace membrány ( brání vzniku AP )
-dnes se moc nepoužívá ( výrazné sedativní účinky )
výhody: dlouhý poločas eliminace, málo NÚ, široká terapeutická šíře
-mtb CYP450 – mnoho lékových interakcí
primidol
-jeho metabolit je phenobarbital ( ale má vyšší účinnost než on, neznámý mech.účinku )
phenytoin
užití: tonicko-klonické/částečné záchvaty ( ne u absencí )
-patří mezi hydantiony ( používá se i mephenytoin – méně NÚ,ale ↑toxicita )
-nahrazuje phenobarbital ( má spíše excitační než sedativní účinky )
účinek: vazba na receptory Na+kanálů – brzdí tím možnost epileptické aktivity ( dána vysokofrekvenčními změnami polarity membrány neuronů )
+ regulace Na+/K+/ATPázy, Cl-kanálů atd…
-dobré vstřebávání, 80-90% vazba na albumin ( ↑eliminační poločas ), mtb v játrech alternativními mechanismy
intoxikace: nystagmus, vertigo, ataxie ( někdy psychotické změny, záchvaty )
-mtb CYP450 – řada interakcí
NÚ: hyperplazie dásní ( 30%léčených ), hirsutismus, megaloblastová anemie, poruchy mtb.k.listové, osteomalacie
-podání p.os, i.v. u status epilepticus
ethosuximid
užití: záchvaty typu absence
-patří mezi sukcinimidy ( = derivát kyseliny jantarové )
účinek: působí na T-typ Ca2+ kanálů inhibičně
-dobré vstřebávání po p.os podání, plazmatický poločas 50 hodin
NÚ:nauzea, vomitus, ospalost/poruchy spánku, cefalea
-jeho methylderivát ( mesuximid - má vyšší toxicitu)
carbamazepin
užití: tonicko-klonické/částečné záchvaty, BAP,neuralgie
-patří do skupiny iminostilbenů, derivát tricyklických antidepresiv
účinek: brzdí funkci napěťově řízeného Na+kanálu
-mtb CYP450
NÚ: ataxie, ospalost, poruchy vidění ( diplopie ), kožní reakce, GIT potíže,hyponatrémie,
jaterní selhání, inhibice krvetvorby
-jeho oxoderivát je oxacarbamazepin – méně NÚ
valproát
užití:generalizované záchvaty typu absencí/myoklonie/tonicko-klonické
-nepodobá se žádnému jinému antiepileptiku
účinky: inhibice enzymů biodegradujících GABA ( tím ↑její c v mozku ), ovlivňuje fci Na+ kanálů, antagonizuje vlivy GBH ( = gamahydrosybutyrát ) – metabolit GABA ( epileptogenní )
-dobré vstřebání, eliminační poločas 15 hodin, močí se vylučuje jeho mtbolit glukuronid
NÚ: málo ( u 10% ztráty vlasů, nárůst hmotnosti ), hepatotoxické působení, teratogenní ( u plodu způsobí defekt spina bifida )
benzodiazepiny
účinek: vazba na speciální receptory, které jsou součástí Cl-kanálu ( agonistické působení, ↑vstupu Cl- do neuronu, hyperpolarizace membrány, působí tak inhibičně )
-při vysokých dávkách ( status epilepticus ) prokázán efekt i na Na+kanály
clonazepam
užití: myoklonické záchvaty/generalizované záchvaty typu absence/tonicko-klonické křeče/adjuvantní lék při částečných záchvatech, podat při agresivitě ( abusus alkoholu )
-nevzniká na něj moc tolerance
-i.v.při status epilepticus
NÚ: sedativní efekt ( zvyšuje se při abusu alkoholu, opioidů, hypnosedativ ), u 50% vyvolá naopak excitační reakci ( možná agresivita )
diazepam, lorazepam – i.v. u status epilepticus
clobazepam - má menší sedativní účinky
gabapentin
-analog GABA, dobrý prostup HEB ( neznámý mech. účinku )
užití: tonicko-klonické/částečné záchvaty,BAP
-soutěží s L-leucinem a vazbu na transportér v CNS ( podobná struktura )
NÚ: minimální ( somnolence, ataxie, u dětí agresivita ), možno je kombinovat s ostatními
vigabatrin
-analog GABA
účinek: inhibice biodegradačního enz GABA-transaminázu, blok je ireverzibilní )
-zvyšuje obsah a působení GABA v CNS
-dlouhodobý účinek ( krátká eliminace ), nevzniká tolerance
užití: epilepsie refrakterní na jinou farmakoterapii, tardivní dyskineze, BAP,spasticita, bolest
NÚ:psychotické příznaky ( málo )
lamotrigin
účinek: ovlivňování Na+kanálů, inhibice uvolňování excitačních AK
užití: částečné záchvaty/záchvaty se sekundární generalizací/primárně generalizovaných klonicko-tonických křečí, BAP, bolest, demence ( zlepšuje kog.fce )
-podání p.os, monoterapie nebo v kombinaci ( nutno dobře stanovit dávkování )
-eliminační poločas 24 hodin
NÚ: ospalost, bolest hlavy, ataxie, biplopie, kožní reakce ( 3-5% )
topiramát
účinky: blokáda Na+ kanálů, usnadnění GABAinhibiční fce, blok glutamátergních rec.typu AMPA, inhibitor karboanhydrázy ( důl.pít, aby nevznikaly ledvinové kameny )
užití:tonicko-klonické/částečné záchvaty
-málo interakcí a NÚ, dobré vstřebávání z GIT, eliminace za 21 hod, vyluč. V nezměněné podobě ledvinami
KO: relativní u gravidních, malých dětí
NÚ:ospalost, apatie, nervozita, poruchy koncentrace, parestezie
felbamát
-analog anxiolytika meprobamátu
užití: parciální/generalizované tonicko-klonické epileptické záchvaty
účinek: podobný jako ostatní ( není zcela objasněn ), neuroptotektivní účinky
NÚ: mírné – nauzea, anorexie, podrážděnost, poruchy spánku a vidění, pozor na vznik aplastické anemie!!, poškození jaterních funkcí ( 1:4000 )
tiagabin
-analog GABA, dobrý prostup HEB
účinek: inhibice vychytávání GABA do bb.neuronů/glie ( vazba na transportér GABA, tím dojde ke zvýšení EC c GABA – tím se prodlužuje inhibiční GABAergní působení na synapsi )
užití: parciální záchvaty
-krátký plazmatický poločas ( 5-13 hod )
NÚ: únava, sedace, bolesti hlavy,třes, průjem, zmatenost, deprese
další adjuvantní léčiva – sultiam, acetazolamid ( inhibitor karboanhydrázy ), piracetam ( nootropikum ), kortikosteroidy ( u dětí ), imunoglobuliny, pyridoxin, clomethiazol ( u status epilepticus )
-antiepileptika nutno často monitorovat v plazmě ( mnoho NÚ, lékových interakcí )